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《自然》子刊:紫杉醇等化疗药物会促进乳腺癌肺转移|自然|紫杉醇|癌细胞

2019-01-15 来源:未知 责任编辑:admin 点击:

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来源:奇点网微信公众号

原标题:《自然》子刊:化疗促进癌症转移又一实锤!紫杉醇等化疗药物会促进癌细胞产生“邪恶”外泌体,远程改造肺部微环境,促进乳腺癌肺转移

现在的肿瘤治疗里,化疗无疑是十分重要的一部分。无论是术后的辅助化疗还是术前的新辅助化疗,都为我们战胜肿瘤出了一份力。

然而,一些化疗药物,在杀死癌细胞的同时,还会促进癌细胞的转移。比如17年的时候,George Karagiannis等发现,紫杉醇会增加肿瘤转移微环境而促进乳腺癌转移[1]。一个月后,Tsonwin Hai发现,除了帮助癌细胞逃出原发灶,紫杉醇还能直接作用在肺部,改变肺部微环境,帮助癌细胞在肺部定植[2]。

近日,洛桑联邦理工学院的Ioanna Keklikoglou和Michele De Palma等又找到了一个紫杉醇促进肿瘤转移的机制。他们研究发现,常用的化疗药物紫杉醇和阿霉素,可以促进肿瘤释放外泌体,汝州新闻网 改变肺中的微环境,促进乳腺癌肺转移。相关论文发表在Nature Cell Biology上[3]。

研究人员首先验证了一下前人的结果。与之前的研究一样,紫杉醇治疗缩小了乳腺癌模型小鼠的原发肿瘤,但同时也提高了肿瘤肺转移,增大了转移瘤的尺寸。不过这次试验中,研究人员发现,紫杉醇并没有增加小鼠血液循环中出现癌细胞的频率。或许紫杉醇的促转移作用还有别的机制?

研究人员把目光转向了外泌体。外泌体是细胞释放的一种脂双层小囊泡,可以携带多种信号分子。肿瘤细胞的外泌体被认为是肿瘤进展和转移中的关键信使[4],甚至可以帮助肿瘤控制健康的组织细胞为其服务,还能携带PD-L1,远程压制人体的免疫系统。研究人员猜测,化疗促进肿瘤转移的作用,可能也和外泌体有关。

研究人员把紫杉醇治疗过的小鼠的肿瘤切了下了,在体外培养,分离出肿瘤产生的外泌体,在小鼠中检测它们对肿瘤定植的影响。果然,紫杉醇处理过的癌细胞产生的外泌体,明显促进了肿瘤细胞在肺中的定植。

紫杉醇(右)显著增加了肺中定植的肿瘤细胞(红色)

进一步的研究发现,紫杉醇诱导产生的外泌体中的一种蛋白ANXA6 是促进肿瘤转移的关键!

紫杉醇一方面促进癌细胞产生更多的外泌体,另一方面还通过提高癌细胞内钙离子水平,促进ANXA6进入外泌体。而未经紫杉醇处理的癌细胞产生的外泌体中,没有检测到ANXA6!

携带ANXA6的外泌体被血液运到肺部后,促进肺组织表达趋化因子,招来炎症型单核巨噬细胞。而这些单核巨噬细胞,正是帮助乳腺癌转移的内奸[5]。

研究人员使用的正是有“基因魔剪”之称的CRISPR/Cas9

为了验证ANXA6的作用,研究人员敲除了癌细胞中的ANXA6基因。失去了ANXA6后,紫杉醇诱导癌细胞分泌的外泌体,不再具有促进肿瘤转移的作用了。而阻断单核巨噬细胞的促转移功能也同样可以阻止化疗诱导的肿瘤转移。

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